Copyright Medknow Publikasi & Media Pvt Ltd 2011
Pharmacogenomics adalah cabang Farmakologi yang berkaitan dengan pengaruh variasi genetik pada respons obat pada orang yang sakit dipelajari dengan menghubungkan ekspresi gen dan / atau polimorfisme nukleotida tunggal (SNP), dengan toksisitas obat dan khasiat. Phamacogenomics menggunakan sekuensing seluruh genom lebar atau sekuensing berorientasi pada target untuk mengidentifikasi interaksi gen tunggal dengan obat-obatan. Ini telah dipelajari secara ekstensif pada pasien kanker, TBC, gangguan jantung, diabetes, asma dan HIV.
AIDS menawarkan ancaman terbesar bagi manusia dari semua penyakit menular dalam sejarah. Untuk tantangan, lebih dari 25 FDA menyetujui obat antiretroviral yang tersedia untuk penggunaan klinis yang menargetkan HIV reverse transcriptase, protease, atau reseptor virus masuk. Administrasi seumur hidup beberapa obat necessiates memonitor khasiat obat. Meskipun obat-obat ini secara signifikan mengurangi kematian terkait AIDS [1] tetapi keberhasilan mereka tidak hanya terganggu oleh toksisitas mereka, resistensi virus, dan ketidakpatuhan terhadap pengobatan, tetapi juga oleh hepatitis komorbiditas Lik, diabetes, dan penyakit cardiovascula.
Bidang pharmacogenomics berusaha untuk memahami hubungan antara variasi genetik manusia dan respon terhadap pengobatan. [2-6] Relevansi pharmacogenomics HIV terapi rentang ilmu dasar, perawatan pasien, dan disiplin ilmu kesehatan masyarakat. Laboratorium berbasis peneliti menggunakan teknik genom untuk mempelajari patogenesis virus untuk mengeksplorasi target baru bagi intervensi terapeutik.
Potensi untuk penelitian genetik manusia untuk mengidentifikasi sasaran terapi baru disorot oleh penelitian sebelumnya CCR5. Ini reseptor kemokin seluler diperlukan untuk infektivitas strain HIV banyak. [7], [8], [9] Segera setelah perannya dalam replikasi HIV dijelaskan, individu-individu yang diidentifikasi yang sangat tahan terhadap infeksi HIV dan tidak memiliki CCR5 fungsional sebagai hasil dari penghapusan 32-bp pada gen CCR5 tetapi dinyatakan sehat. [10], [11], [12] Percobaan ini menyarankan bahwa alam CCR5 inhibitor dapat effectiv ARV, dan beberapa CCR5 inhibitor saat ini sedang uji klinis. Faktor-faktor selular lain yang membatasi replikasi HIV adalah: mRNA-mengedit enzim apolipoprotein B ', suatu polipeptida katalitik '3 G (APOBEC3G) [13] dan tripartit motif '5 a (TRIM5a)'. [14] varian alami dalam gen ini dan terkait yang mempengaruhi perkembangan penyakit HIV adalah target intervensi potensial.
Kemajuan dalam pharmacogenomics memerlukan akses ke DNA dari spesimen besar, populasi pasien baik ditandai oleh penyidik genetik. Adult AIDS Clinical Trials Group (AACTG), yang didanai oleh National Institutes of Health, telah menciptakan sebuah repositori penting. Sejak tahun 1986, telah terdaftar AACTG 136.000 individu ke dalam percobaan prospektif beragam dengan terdefinisi dengan baik kriteria masuk dan di-evaluasi studi. Untuk mendirikan bank DNA dapat digunakan, sekelompok peneliti klinis, peneliti genetik, ahli etika, ahli statistik, manajer data, spesialis peraturan, dan perwakilan masyarakat bekerjasama untuk mengembangkan AACTG Protokol A5128, yang memungkinkan studi prospektif pada kesepakatan DNA wher disimpan informasi diperoleh untuk uji AACTG lainnya. [15] Salah satu tantangan untuk identifikasi asosiasi genetik dalam studi kohort adalah untuk menentukan kelompok kontrol dengan semua faktor yang relevan, kecuali fenotip. [16]
ART ditandai dengan tingkat diferensial efek samping dan tanggapan pada individu seropositif. Variasi genetik antara manusia adalah penyebab utama untuk variablity ini. Sejumlah asosiasi varian genetik dengan kecenderungan untuk kemalangan obat baik ditandai, seperti hipersensitivitas terhadap abacavir. Meskipun obat ini umumnya ditoleransi dengan baik, 5% -9% dari Kaukasia yang menerima abacavir mengalami reaksi hipersensitivitas hidup proove mengancam kecuali campur. Dua kelompok penelitian independen melaporkan adanya hubungan antara alel yang kompleks histokompatibilitas utama dan hipersensitif terhadap abacavir. [17], [18] Pada pasien terkena abacavir di Perth, Australia, kehadiran HLA-BFNx015701, HLA-DR7, dan HLADQ3 memiliki nilai prediktif positif 100% dan nilai prediksi negatif 97% untuk hipersensitivitas [18 ] hubungan antara hipersensitivitas terhadap abacavir dan HLA-BFNx015701 dan HLA-DR7 dikonfirmasi pada pasien di Amerika Utara. [19] Lebih-akhir analisis telah memperluas asosiasi ini untuk memasukkan polimorfisme dalam Hsp70-Hom, seorang anggota keluarga heat shock protein chaperonins [19] HLA Kelas II alel DRB1FNx010101 telah dikaitkan dengan Nevirepine-associted hypersentivity. [20] HLA BFNx013505 alel telah menjadi prediktor kuat untuk neverpine-induced kulit. merugikan reaksi obat pada pasien HIV Thailand. [21] Dalam nevirapine diinduksi ruam HIV-1 orang terinfeksi positif dari Mumbai, India hubungan yang sangat signifikan dengan HLA B35 perlindungan dengan HLA B7 ditemukan. [22]
Sebaliknya-transcriptase inhibitor nonnucleoside efavirenz adalah salah satu obat antiretroviral yang paling banyak diresepkan [23], [24] tetapi banyak penerima efavirenz efek samping pusat sistem saraf pengalaman selama minggu-minggu awal terapi. [24] Efavirenz adalah dimetabolisme terutama oleh hati sitokrom P450 (CYP) 2B6 [25] dan sejumlah besar variabilitas antarindividu dalam jumlah memberi sinyal pada CYP2B6 dalam hati telah dilaporkan [26], [27], [28], [29 ] sebagai memiliki perbedaan fungsional antara varian genetik. [28], [30], [31], [32] Spesimen dari Manusia AACTG Repositori DNA dan data terkait dari uji klinis digunakan untuk menunjukkan bahwa memberi sinyal pada CYP2B6 ekson 4 polimorfisme yang terjadi lebih sering pada orang kulit hitam dibandingkan kulit putih dikaitkan dengan ~ 3-kali lipat lebih tinggi konsentrasi plasma efavirenz (P.000)) dan dengan meningkatkan efek sentral sistem sisi saraf (P p.036). [33] Perbedaan frekuensi ini polimorfisme dalam populasi yang berbeda mungkin menjelaskan clearance lebih rendah efavirenz dicatat pada orang kulit hitam. [34], [35], [36] Baru-baru ini pentingnya pharmacogenetics CYP3A manusia dengan penemuan CYP3A4FNx0120 allelle Null telah berkontribusi dalam memprediksi efikasi dan / atau toksisitas pada pasien HIV. [37] Para polimorfisme CYP3A4FNx011B mempengaruhi farmakokinetik indinavir dan sampai batas tertentu keamanan biokimia. [38]
Tumor necrosis factor (TNF)-telah terlibat dalam patogenesis lipodystroph [39], [40], [41] dan TNF-ekspresi bervariasi menurut ras dan etnis. [42] Dua kelompok penelitian telah melaporkan hubungan antara ART terkait lipodistrofi dan TNF-polimorfisme promotor yang mungkin mempengaruhi ekspresi gen. Pada 96 pasien kulit putih di Inggris, TNF-α posisi 238 polimorfisme hadir hanya dalam subyek dengan lipodistrofi (P p.0)). [43], [44] Temuan ini mendukung peran untuk TNF-dalam patogenesis lipoatrofi, alel varian ini mungkin hanya menjadi penanda untuk gen lain dengan yang terkait, seperti anggota dari kompleks histokompatibilitas utama. [42]
Bilirubin adalah produk utama dari metabolisme heme. Penghapusan efisien membutuhkan konjugasi dengan asam glukuronat dalam reaksi dikatalisis oleh hati UDPglucuronosyltransferase (UGT) 1A1. Sekitar 5% -10% individu mengalami penurunan bilirubin konjugasi aktivitas yang disebabkan oleh penyisipan TA ke promotor UGT1A1 (sindrom Gilbert). [45], [46] HIV protease inhibitor indinavir dan atazanavir hiperbilirubinemia tak terkonjugasi sering menyebabkan dengan bersaing dengan bilirubin untuk mengikat UGT1A1. Inhibitor protease HIV substrat untuk P-glikoprotein, yang efluks pompa multidrug dikodekan oleh MDR1 [47] dan sering MDR1 ekson 26 polimorfisme telah dikaitkan dengan diubah ekspresi P-glikoprotein. [48] P-glikoprotein di usus, hati, dan ginjal diperkirakan untuk mengurangi bioavailabilitas oral obat ini dan meningkatkan eliminasi mereka. P-glikoprotein juga hadir dalam sel T CD4, [49] dan ekspresi dalam batas-batas masuknya otak inhibitor protease. Yang penting, laporan provokatif mencatat hubungan antara polimorfisme MDR1 26 ekson, peningkatan sel T CD4 dalam respon terhadap terapi antiretroviral, dan konsentrasi plasma efavirenz dan nelfinavir. [50]
Sebagai bergerak pharmacogenomics dari bangku ke tempat tidur, paling genotipe-fenotip hubungan akan mencerminkan pengaruh gabungan dari beberapa gen dan polimorfisme. Meningkatnya jumlah asosiasi genetik diidentifikasi akan meningkatkan dorongan untuk membuat pengujian genetik manusia bagian rutin dari perawatan HIV klinis. Uji klinis prospektif pada akhirnya akan dibutuhkan untuk menentukan apakah penggunaan pengujian genetik manusia untuk memandu administrasi hasil ART pada respon baik terhadap pengobatan. Karena varian genetik yang stabil sepanjang hidup seseorang, pengujian genetik dilakukan pada kesempatan tunggal berpotensi bisa menginformasikan setiap keputusan pengobatan selanjutnya untuk pasien, dan ini membuat seperti pendekatan untuk perawatan HIV klinis bahkan lebih menarik. Pendekatan tersebut menjanjikan munculnya "obat pribadi" di mana obat dan kombinasi obat yang dioptimalkan untuk setiap pasien individu genetik makeup.
